Vai trò của Đông trùng Hạ thảo trong hỗ trợ điều trị bệnh Ung thư

Thứ tư - 03/07/2019 14:45
Vai trò chống khối u và chống di căn của Cordycepin, một hợp chất quan trọng trong nấm Đông trùng hạ thảo Cordyceps militaris

Nguyễn Thị Liên Thương,PhD.

Tóm tắt

Sự quan tâm của cộng đồng đối với các loại thuốc bổ sung và thay thế đã tăng trên toàn thế giới, do các ứng dụng rộng rãi trong phòng ngừa và điều trị ung thư. Cordycepin là một trong những loại thuốc bổ sung và thay thế phổ biến và quan trọng nhất. Cordycepin (3′-deoxyadenosine), một dẫn xuất của adenosine, lần đầu tiên được phân lập từ Nấm Đông trùng hạ thảo Cordyceps militaris. Cordycepin đã được sử dụng rộng rãi như là một hợp chất chống ung thư, được tìm thấy có tác dụng chống ung thư, chống di căn và chống đông máu, cũng như làm chết tế bào ung thư apoptosis. Cơ chế hoạt động chống khối u của Cordycepin, quy định các con đường truyền tín hiệu liên quan đến sự phát triển và di căn của khối u. Cordycepin ức chế sự phát triển của khối u thông qua việc điều hòa quá trình apoptosis của khối u, gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và nhắm mục tiêu các tế bào gốc ung thư (CSCs). Cordycepin điều chỉnh vi môi trường khối u thông qua việc ngăn chặn các con đường liên quan đến di căn khối u. Do đó, Cordycepin có thể là một trong những thuốc bổ sung hoặc thuốc thay thế quan trọng trong điều trị ung thư.
 

  1. Giới thiệu

Số người mắc bệnh ung thư trên thế giới sẽ tiếp tục tăng theo báo cáo mới nhất về xu hướng ung thư toàn cầu do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) công bố. Người ta ước tính rằng số bệnh nhân ung thư mới gia tăng sẽ đạt 19 triệu hoặc thậm chí nhiều hơn vào năm 2025. Ung thư là kẻ giết người thứ hai trên thế giới (Anderson và Flanigan, 2015). Ung thư được gây ra bởi sự mất cân bằng giữa sự tiến triển của chu kỳ tế bào và sự chết của tế bào được lập trình (Apoptosis) (Lowe et al., 2004). Do đó, phần lớn các thuốc chống ung thư đã hoạt động chống tăng sinh thông qua việc bắt giữ chu kỳ tế bào và gây ra apoptosis (Bai et al., 2017, Evan và Vousden, 2001). Các chất tương tự nucleoside gây độc tế bào là tác nhân hóa trị liệu đầu tiên được sử dụng để điều trị ung thư. Một số chất tương tự nucleoside là cordycepin gây độc tế bào đã được nghiên cứu được phân lập từ Cordyceps militaris (Tian et al., 2015).

Cordycepin lần đầu tiên được tìm thấy từ dịch lên men của nấm dược liệu Cordyceps militaris, đây là loại nấm phát triển ký sinh trên ấu trùng lepidopteron và nhộng côn trùng (Cuckyham et al., 1950). Giống Cordyceps nổi tiếng trong y học cổ truyền Trung Quốc và thể hiện nhiều tác dụng lâm sàng khác nhau bao gồm điều hòa miễn dịch, chống ung thư, chống oxy hóa, chống viêm và chống vi khuẩn (Tuli et al., 2014, Yue et al., 2013). Gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu chứng minh cordycepin là một hợp chất hoạt tính sinh học của Cordyceps militaris, có vai trò chống khối u (Hsu et al., 2017, Hwang et al., 2017a, Wang et al., 2017a, Wang et al. ., 2017b, Zeng và cộng sự, 2017).

2. Thành phần hoạt động chính của Cordyceps militaris

2.1. Tính năng hóa học của Cordycepin

Cấu trúc của Cordycepin rất giống với nucleoside của tế bào, adenosine và hoạt động giống như một chất tương tự nucleoside (Li et al., 2015). Cấu trúc của Cordycepin bao gồm một phân tử nucleoside purine (adenine) được gắn vào một nửa đường ribose. Quá trình tổng hợp hóa học của Cordycepin được hoàn thành chủ yếu thông qua việc thay thế nhóm OH ở vị trí 3′ trong phân tử ribofuranosyl bằng H, tạo ra một chất tương tự deoxy của adenosine (Hình 1) (Tuli et al., 2013).

 

 

'An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is gr1.jpg'

H1. Cấu trúc khác nhau của Cordycepin and adenosine.

2.2. Chức năng của Cordycepin

Cordycepin có nhiều hoạt tính sinh học và dược lý trong các hệ thống miễn dịch, gan, thận, tim mạch cũng như một tác nhân chống ung thư do có liên quan đến cấu trúc của nó (Tuli et al., 2014). Trong quá trình tổng hợp RNA (phiên mã), một số enzyme không thể phân biệt giữa adenosine và Cordycepin dẫn đến việc sử dụng Cordycepin và gây ra sự chấm dứt sớm quá trình phiên mã (Chen et al., 2008, Holbein et al., 2009). Các nghiên cứu cho thấy IC50 (nồng độ ức chế 50% sự tăng trưởng tế bào đã đạt được) của Cordycepin trong các dòng tế bào ung thư túi mật của người NOZ và tế bào GBC-SD ở 48h lần lượt là khoảng 19,2μg / mL và 398,1μg / mL ( Wang và cộng sự, 2014). Đối với dòng tế bào ung thư phổi của con người. IC50 của Cordycepin là 60μg / ml (Hwang et al., 2017b). Chức năng của điều trị Cordycepin trong kháng khối u phụ thuộc vào loại khối u và nồng độ Cordycepin (Cho và Kang, 2018, Fong et al., 2018).

Liều cao của Cordycepin có thể chặn đường truyền tín hiệu mTOR (mammalian target of rapamycin) (Wong và đồng sự, 2010). Tên mTOR đã được bắt nguồn từ thuốc rapamycin, vì thuốc ức chế hoạt động mTOR. Một số chất ức chế mTOR đã được thử nghiệm làm thuốc chống ung thư, vì chúng ức chế ung thư thông qua con đường truyền tín hiệu mTOR (Bjornsti và Houghton, 2004, Sabatini, 2006). Nghiên cứu cho thấy Cordycepin có thể kích hoạt AMPK, ngăn chặn hoạt động của phức hợp mTORC1 / mTORC2. Phức hợp bất hoạt không thể kích hoạt hoàn toàn AKT 1 kinase, nó ngăn chặn sự tải nạp tín hiệu mTOR, và do đó ngăn sự tăng sinh và tăng trưởng tế bào (Wong et al., 2010). Do đó Cordycepin có vai trò chống khối u. Ngoài ra Cordycepin còn được chứng minh là điều hòa con đường truyền tín hiệu AMPK / mTORC1 để hậu điều hòa nhiều loại thuốc kháng HIF-1α trong các tế bào ung thư túi mật GBC-SD (Wu et al., 2014).

3. Cordycepin ức chế sự phát triển của khối u

Nhiều loại thuốc bổ sung và thay thế được phát triển trong các ứng dụng phòng ngừa và điều trị ung thư do kháng hóa trị và di căn (Wong và cộng sự, 2017). Y học cổ truyền Trung Quốc là một phương pháp điều trị của liệu pháp bổ sung và thay thế (Wong và cộng sự, 2015, Ye và cộng sự, 2018). Cordycepin là một hợp chất hoạt động và đã được sử dụng trong điều trị ung thư trong các nghiên cứu trước đây.

3.1. Cảm ứng apoptosis khối u

Cordycepin có thể gây chết rụng tế bào ung thư (apoptosis) theo con đường phụ thuộc caspase.

Caspase, viết tắt của cysteine-aspartic protease (enzyme protease dạng cysteine-aspartic) hay cysteine-dependent aspartate-directed protease (enzyme protease phụ thuộc vào cysteine và dẫn hướng bởi aspartic) là một họ của protease cysteine đóng vai trò quan trọng trong quá trình chết rụng tế bào, hoại tửsưng viêm. Caspase có vai trò tối quan trọng đối với việc chết rụng tế bào, một dạng chết tế bào được lập trình, trong giai đoạn sinh trưởng và phát triển cũng như trong phần lớn các giai đoạn sống của một cá thể trưởng thành và được gọi là "kẻ hành quyết" các tế bào. Một số caspase cũng tham gia vào hoạt động của hệ miễn dịch trong quá trình trưởng thành của lympho bào. Quá trình chết rụng bị sai lệch là một trong những nhân tố chính gây ra sự phát triển của khối u và gây ra các bệnh tự miễn dịch đã khiến những nhà khoa học chú ý nhiều đến vai trò của caspase như là một đối tượng nghiên cứu tiềm năng trong y học kể từ khi chúng được phát hiện ra vào giữa thập niên 1990.

Apoptosis- Sự chết rụng tế bào, là một quá trình của sự chết tế bào được lập trình (programmed cell death - PCD) xảy ra trong các sinh vật đa bào. Các sự kiện hóa sinh dẫn đến những thay đổi đặc trưng về hình thái của tế bào và dẫn tới cái chết của tế bào đó. Những sự thay đổi này bao gồm việc hình thành những chỗ phồng, việc tế bào bị mất phần bất đối xứng và các phần gắn lên màng tế bào, tế bào bị co rút lại, nhân tế bào bị phân chia thành từng mảnh nhỏ, nhiễm sắc chất bị co lại và ADN trong nhiễm sắc thể bị xắt nhỏ.

Hoạt động kích hoạt apotosis của Cordycepin thông qua kích hoạt caspase:

  • Apoptosis của tế bào ung thư gan ở người (HepG2) gây ra bởi sự kích hoạt caspase, tương tác giữa Fas và FADD, và điều hòa nồng độ protein Bid và tBid (Shao et al., 2016).
  • Cordycepin cũng làm giảm tỷ lệ sống của tế bào ung thư biểu mô bàng quang ở người (tế bào T24), bằng cách kích hoạt thụ thể adenosine A3 và sự bất hoạt của con đường Akt sau đó, dẫn đến sự gia tăng của Caspase-3 và apoptosis (Cao et al., 2017) .
  • Ngoài ra, Cordycepin làm giảm khả năng sống của tế bào ung thư, ức chế sự tăng sinh tế bào và tăng cường giải phóng lactate dehydrogenase và tích lũy các loại oxy phản ứng (ROS) của tế bào ung thư vú ở người (tế bào MCF-7 và MDA-MB-231) thông qua việc điều chỉnh kích hoạt tiền protein gây apoptosis, chẳng hạn như caspase-3, 8, 9 và ngăn chặn sự biểu hiện của protein chống apoptosis u tế bào lympho B 2 (Bcl-2) (Wang et al., 2016).
  • Cordycepin gây ra quá trình apoptosis của các tế bào ung thư thận ở người bằng cách kích hoạt đường dẫn tín hiệu MKK7-JNK thông qua ức chế biểu hiện protein c-FLICE

(ức chế protein apoptotic nội bào caspase 8) và do đó kích hoạt con đường qua trung gian Bax / caspase 3 / PARP (Hwang et al., 2017a).

  • Trong bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở người (NSCLC), apoptosis gây ra bởi cordycepin cũng có liên quan đến sự điều hòa giảm protein c-FLIP, protein ức chế hoạt động của caspase-8. Cordycepin ức chế sự tăng trưởng tế bào bằng cách gây ra apoptosis và tự thực bào (autophagy). Các thể tự thực bào được kích hoạt bởi cordycepin ngăn chặn con đường tín hiệu mTOR trong các tế bào ung thư phổi. Nếu ngăn chặn autophagy cũng có thể làm tăng mức độ protein của c-FLIP, điều này cho thấy autophagy được kích hoạt bởi cordycepin đã làm giảm c-FLIP. Do đó, cordycepin gây ra apoptosis thông qua quá trình điều hòa trung gian autophagy của protein c-FLIP trong các tế bào NSCLC của người. Ngoài ra, cordyielin cũng ức chế đường truyền tín hiệu ERK / Slug thông qua việc kích hoạt GSK3β, điều hòa protein Bax và dẫn đến apoptosis của các tế bào ung thư phổi (Hwang et al., 2017b). Kết luận, cordyielin có thể đóng vai trò là một hợp chất trị liệu đầy hứa hẹn, hoạt động trên nhiều mục tiêu phân tử trong điều trị ung thư phổi (Yu et al., 2017).

Hoạt động kích hoạt apotosis của Cordycepin không thông qua caspase

  • Cordycepin cũng gây ra apoptosis tế bào ung thư trong con đường độc lập với caspase. Cordycepin làm giảm phân bào và tín hiệu EGFR trong một mô hình chuột mang khối u miệng. Theo đó, việc điều trị làm giảm rõ rệt mức độ của các phân tử tín hiệu ki-67 và EGFR để gây ra apoptosis tế bào ung thư (Hsu et al., 2017).
  • Đối với ung thư biểu mô tuyến phổi ở người, Cordycepin gây ra apoptosis tế bào ung thư bằng con đường truyền tín hiệu JNK / Foxo3a được điều hòa bởi caveolin-1 và giảm đáng kể khối lượng khối u ở chuột nude (Joo et al., 2017).
  • Cordycepin cũng làm tăng nồng độ ROS và gây ra apoptosis trong các tế bào khối u của chuột MA-10 nhưng ở nồng độ vừa phải không gây chết tế bào của các tế bào mầm Leydig chuột thông qua việc điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu MAPK và PI3K / AKT (Pan et al., 2015) (Bảng 1).

Loại tế bào ung thư

Cơ chế kháng khối u

Phân tử mục tiêu

Tham khảo

Ung thư dạ dày ở người (SGC-7901)

Cảm ứng apoptosis

PI3K/AKT↑

(Nasser et al., 2017)

Tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở người

Cảm ứng apoptosis /autophagy

c-FLIPL↓

(Yu et al., 2017)

Ung thư gan người (HepG2)

Cảm ứng apoptosis

Caspase-8, Fas, FADD↑

(Shao et al., 2016)

Ung thư thận (TK-10)

Cảm ứng apoptosis

MKK7, JNK↑

(Hwang et al., 2017a)

Ung thư cổ tử cung người (ME180 and HeLa cell)

Cảm ứng of G2/ bắt giữ M

Cyclin A2↓

(Seong da et al., 2016)

Ung thư bạch cầu (NB-4 and U937 cells)

Cảm ứng apoptosis /bắt giữ chu trình tế bào

Cyclin A2, cyclin E, and CDK2↓ p53↑

(Liao et al., 2015)

Ung thư bàng quang người (T-24)

Cảm ứng apoptosis

A3 adenosine receptors↑

(Cao et al., 2017)

Ung thư bàng quang người (5637 and T-24 cells)

bắt giữ chu trình tế bào G2/M

Phosphorylation of c-Jun

(Lee et al., 2009)

Ung thư vú người (MCF-7 and MDA-MB-231)

Cảm ứng apoptosis

Caspase-3,8,9↑, BCL-2↓

(Wang et al., 2016)

Ung thư miệng chuột (4NAOC-1)

Cảm ứng apoptosis, giảm phân bào và tín hiệu EGFR

Caspase-3↑ EGFR, IL-17RA↓

(Hsu et al., 2017)

Ung thư tế bào Leydig chuột (MA-10)

Cảm ứng apoptosis

p38 MAPK↑

(Hsu et al., 2017)

Bảng 1. Vai trò ức chế của Cordycepin đối với sự phát triển của khối u

3.2. Bắt giữ chu kỳ tế bào

  • Cordycepin kết hợp sự apoptosis qua trung gian ty thể trong tế bào ung thư dạ dày (SGC ‑ 7901) với việc điều hòa các con đường ngoại bào của ty thể bằng cách ức chế thụ thể adenosine A3 (A3AR) và thúc đẩy sự kích hoạt thụ thể chết của DR3 (thụ thể thúc đẩy sự hoạt hóa biểu hiện protein PI3K/Akt cũng như co rút màng ty thể-MMP). Sự phosphoryl hóa PI3K / Akt và tổn hại DNA do cordycepin đã tạo ra các gốc tự do ROS và điều hòa sự ngừng chu trình tế bào SGC ‑ 7901 ở pha S (pha tổng hợp của kỳ trung gian) (Nasser et al., 2017).
  • Cordycepin cũng làm tăng độ nhạy cảm với sóng vô tuyến trong các tế bào ung thư cổ tử cung người, như tế bào ME180 và HeLa, và gây ra số lượng tế bào khối u tăng lên trong giai đoạn nguyên phân pha G2 / M, và đưa đến gây ra apoptosis qua trung gian p53 và điều hòa sự biểu hiện của các phân tử điểm kiểm soát chu kỳ tế bào (Seong da et al., 2016).

(Điểm kiểm soát chu kỳ tế bào là các cơ chế kiểm soát trong tế bào có chức năng đảm bảo sự chính xác của quá trình phân bào trong các tế bào sinh vật nhân chuẩn. Chúng sẽ chặn chu kỳ tế bào ngay tại điểm kiểm soát và không cho tế bào tiến vào giai đoạn tiếp theo của chu kỳ trước khi các vấn đề được giải quyết)

  • Sự biểu hiện gia tăng của p53 khi điều trị bằng Cordycepin đã thúc đẩy sự giải phóng cytochrom c từ ty thể sang dịch nội bào, từ đó kích hoạt caspase-9 và thúc đẩy quá trình apoptosis của các tế bào ung thư bạch cầu (tế bào NB-4 và U937) (Liao et al., 2015).
  • Ngoài ra, Cordycepin ức chế sự biểu hiện của cyclin A2, cyclin E và CDK2, dẫn đến sự kết tụ của các tế bào ung thư bạch cầu trong pha S (pha tổng hợp trong nguyên phân) thông qua việc kích hoạt con đường Chk2-Cdc25A (Liao et al., 2015).
  • Gần đây, Lee và cộng sự đã phát hiện ra rằng Cordycepin gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào G2 / M qua trung gian p21WAF1 bằng cách điều hòa hoạt hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK) trong tế bào ung thư bàng quang ở người. Họ đã chặn chức năng JNK bằng cách sử dụng chất ức chế đặc hiệu với JNK và phân tử RNA can thiệp nhỏ của JNK để giải phóng sự biểu hiện của p21WAF1 phụ thuộc vào cordyielin và giảm các protein chu kỳ tế bào (Lee et al., 2009). Những kết quả này cho thấy rằng cordycepin có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư bàng quang.

3.3. Kháng tế bào gốc ung thư

Tế bào gốc ung thư (CSC) là nguồn tế bào vô hạn cho sự khởi đầu và duy trì các tế bào ung thư. Tế bào gốc ung thư có thể tạo ra các tế bào ung thư thông qua các quá trình tự tái tạo và biệt hóa thành nhiều loại tế bào khối u (Batlle và Clevers, 2017, Visvader, 2011). Do đó, sự đề kháng nội tại của CSC đối với trị liệu thông thường được coi là mục tiêu điều trị ung thư tiềm năng (Reya et al., 2001).

  • Để tế bào gốc ung thư tồn tại và phát triển được thì cần kích hoạt con đường Wnt /-catenin, chẳng hạn như ở tế bào gốc bạch cầu (LSCs) (Nusse và Clevers, 2017). Do đó, nhắm mục tiêu vào β-catenin được coi là một chiến lược điều trị bệnh bạch cầu. Cordycepin có thể ngăn chặn tác dụng của β -catenin bằng cách điều chỉnh GSK-3β để ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư bạch cầu (Ko et al., 2013).
  • Tế bào gốc ung thư thoát khỏi hóa trị liệu và dẫn đến kháng hóa trị do cảm ứng của TGF- β. Cordycepin ức chế hiệu quả khả năng sống của tế bào, tỷ lệ tế bào gốc ung thư buồng trứng và hàm lượng metallicoproteinase (MMPs) trong các tế bào ung thư buồng trứng SKOV-3 cảm ứng bởi TGF-β. Do đó, cordycepin hoạt động như một tác nhân bổ sung cho liệu pháp điều trị ung thư buồng trứng kháng hóa trị (Wang et al., 2017c).

4. Điều chỉnh Cordycepin trên môi trường vi mô khối u

4.1. Ức chế sự di căn và xâm lấn của tế bào khối u

  • Cordycepin ức chế sự di chuyển và xâm lấn của tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy miệng (OSCC) của người thông qua việc điều hòa trước E-cadherin và điều hòa sau biểu hiện của protein N-cadherin, cho thấy sự ức chế của Cordycepin trên sự chuyển tiếp trung mô- biểu mô (epithelial-mesenchymal transition EMT) (Yu et al., 2017).
  • Ngoài ra, Cordycepin cũng đã được chứng minh ngăn chặn sự di chuyển của các dòng tế bào ung thư não ở người U87MG và LN229 trong và các xét nghiệm transwell và lành vết thương trong ống nghiệm, do Cordycepin làm giảm biểu hiện protein integrin α1, enzyme kinase bám dính (FAK), p-FAK, paxillin và p-paxillin. Nhuộm hematoxylin và eosin của xenograft chuột đã chứng minh rằng kích thước khối u não đã giảm sau khi điều trị bằng Cordycepin trên động vật. Do đó, Cordycepin đã ức chế sự di chuyển và xâm lấn của các tế bào u não ở người bằng cách ảnh hưởng đến sự thoái hóa tiêu thể và hoạt hóa protein phosphatase (Hueng et al., 2017). Những dữ liệu này cũng phù hợp với phát hiện Cordycepin ức chế sự di chuyển và xâm lấn của các tế bào LNCaP (tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt ở người). Cordycepin đã điều chỉnh giảm đáng kể hoạt động của các mối nối màng tế bào và ngăn chặn sự biểu hiện và hoạt động của MMP-2 và MMP-9, từ đó điều chỉnh sự di căn của khối u. Các vai trò chống di căn này thông qua gián tiếp bất hoạt con đường phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / Akt trong các tế bào LNCaP (Jeong et al., 2012).

4.2. Khóa sự di căn khối u

  • Các hoạt động chống di căn của cordycepin đã được chứng minh trên các mô hình chuột trong đó cordycepin ức chế di căn u hắc tố gan ở chuột B16 in vivo (Kubo et al., 2010). Zhang và cộng sự phát hiện ra rằng cordycepin có thể ngăn chặn sự xâm lấn của khối u sắc tố thông qua các MMP và ngăn chặn di căn thông qua hệ thống sợi Actomyosin thông qua sự điều hòa miR-33b phụ thuộc kích hoạt LXR / RXR. Cordycepin cũng ngăn chặn sự biểu hiện của HMGA2, Twist1 và ZEB1 thông qua miR-33b. Sự điều hòa trước miR-33b bởi Cordycepin đã ức chế sự di căn của khối u sắc tố trong mô hình in vivo (Zhang và cộng sự, 2015).
  • Trong một nghiên cứu khác về u sắc tố ở chuột, Yoshikawa và cộng sự đã chứng minh rằng sự tập kết tiểu cầu do adenosine-5′-diphosphate (ADP) làm tăng tốc độ di căn phổi trên khối u sắc tố ở chuột. Điều trị bằng Cordycepin làm giảm số lượng nốt phổi di căn thông qua việc ngăn chặn kết tập tiểu cầu do ADP gây ra (Yoshikawa et al., 2009). Những dữ liệu này chỉ ra rằng Cordycepin ức chế sự di căn của khối u thông qua các cơ chế chống di căn khác nhau.
  • Cordycepin có thể ức chế EMT gây ra bởi phản ứng tổng hợp ty thể trong các tế bào ung thư biểu mô buồng trứng thông qua việc ức chế thụ thể liên quan đến estrogen (ERR), là yếu tố đồng mã cho các biểu hiện gen liên quan đến phản ứng tổng hợp của ty thể. Do đó Cordycepin ngăn chặn sự di căn và di chuyển của các tế bào ung thư biểu mô buồng trứng thông qua việc ức chế hoạt động của ty thể của ty thể (Wang et al., 2017b). Ngoài ra, Cordycepin cũng chặn EMT thông qua việc điều chỉnh TGF-(Wang et al., 2017c).

(EMT: sự chuyển tiếp trung mô-biểu mô

TGF: transforming growth factor- yếu tố tăng trưởng biến đổi)

  • Các khối u rắn phát triển nhanh nếu chúng tạo được sự phát triển của các mạch máu mới, một quá trình được gọi là sự hình thành khối u (Angiogenesis), là quá trình chính của sự phát triển và di căn của khối u (Carmeliet và Jain, 2000, Carmeliet và Jain, 2011). Angiogenesis được đánh giá bằng cách sử dụng xét nghiệm hình thành ống (Yang et al., 2008). Thuốc chống hình thành khối u đã được sử dụng rộng rãi cho các nghiên cứu lâm sàng để ngăn chặn sự phát triển và di căn của khối u (Ferrara và Adamis, 2016). Cordycepin ức chế sự hình thành ống (tổng chiều dài cấu trúc hình ống) của dòng tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người (HUVEC) và sự di chuyển của các tế bào đó. Cordycepin cũng ngăn chặn một cách hiệu quả sự xâm lấn và di chuyển của dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan (HepG2) (Lu et al., 2014) (Bảng 2).

 

 

Bảng 2- Vai trò ức chế của Cordycepin đối với xâm lấn và di căn khối u

Loại ung thư (dòng tế bào)

Cơ chế kháng

Phân tử mục tiêu

Tham khảo

Ung thư biểu mô tế bào vảy ở người

Ức chế chuyển tiếp biểu mô - trung mô (EMT)

E-cadherin, N-cadherin↓

(Su et al., 2017)

Ung thư tế bào gan ở người (HepG2)

Chống di căn và chống hình thành khối u

 

(Lu et al., 2014)

Ung thư Tế bào não ở người (U87MG and LN229)

Ức chế sự di chuyển của tế bào khối u

Lysosomal degradation, protein phosphatase activation↑

(Hueng et al., 2017)

Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt ở người (LNCaP)

Ức chế di cư và xâm lấn khối u

AKT↓

(Jeong et al., 2012)

Ung thư biểu mô buồng trứng ở người (OVCAR-3)

Chuyển tiếp trung mô biểu mô

Mitochondrial activity↓, Estrogen-related receptor α↓

(Wang et al., 2017b)

Ung thư sắc tố người

Ức chế xâm lấn và di căn

miR-33b↓, HMGA2, Twist1, ZEB1↑

(Zhang et al., 2015)

4.3. Sự gián đoạn giữa các tế bào ung thư và tế bào mô đệm trung mô (MSC)

Các tế bào mô đệm trung mô (MSC), là loại tế bào chính của vi môi trường khối u, thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u, và các tế bào trung mô hỗ trợ sự tiến triển của khối u và kháng hóa trị (Ridge et al., 2017, Wan và cộng sự, 2013). Do đó, nhắm mục tiêu vào môi trường vi mô có thể là một cách tiếp cận mới cho liệu pháp ung thư (Singh et al., 2018). Cordycepin làm giảm số lượng tế bào CD34 + CD38 trong bệnh bạch cầu như U937 và K562 và gây ra biểu hiện Dkk1 để phá vỡ sự liên kết của cả bệnh bạch cầu và MSC. Cordycepin cũng ngăn chặn sự gắn kết tế bào của bệnh bạch cầu với trung mô và điều hòa N-cadherin trong bệnh bạch cầu và VCAM-1 trong trung mô (Liang et al., 2017). Do đó, các kết quả chỉ ra tiềm năng của Cordycepin là một loại thuốc đa mục tiêu trong liệu pháp chống di căn.

5. Kết luận và triển vọng trong tương lai

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng Cordycepin là một hợp chất có giá trị, có thể ức chế nhiều khối u ác tính thông qua các con đường khác nhau. Vì cái chết của các tế bào ung thư do Cordycepin gây ra được thực hiện thông qua con đường đa mục tiêu, nên ở một mức độ nào đó, các tế bào ung thư sẽ khó phát triển kháng thuốc. Hơn nữa, một ưu điểm khác của Cordycepin là tác dụng phụ nhỏ được thể hiện khi ức chế sự phát triển và tiến triển của tế bào ung thư. Do đó, Cordycepin có thể được coi là một ứng cử viên thuốc tuyệt vời để điều trị ung thư.

Anti-tumor and anti-metastatic roles of cordycepin, one bioactive compound of Cordyceps militaris, Saudi Journal of Biological Sciences 25 (2018) 991–995

 

Tổng số điểm của bài viết là: 5 trong 1 đánh giá

Xếp hạng: 5 - 1 phiếu bầu
Click để đánh giá bài viết

  Ý kiến bạn đọc

Mã bảo mật   
Bạn đã không sử dụng Site, Bấm vào đây để duy trì trạng thái đăng nhập. Thời gian chờ: 60 giây